Gendefekt schaltet Sättigungsgefühl aus

Peptid stellt Signalwirkung wieder her

Im Rahmen einer aktuellen Studie haben Forscher des Instituts für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin durch einen Gendefekt verursachtes Übergewicht erfolgreich behandelt. Die jungen Patienten profitierten von einem Wirkstoff, der gleichzeitig neue Erkenntnisse über die grundlegenden Signalwege des Sättigungsgefühls ermöglicht.

Eine Mutation in der genetischen Bauanleitung des Leptin-Rezeptor (LEPR) führt bei den Betroffenen bereits in den ersten Lebensmonaten zu einem starken Hungergefühl. Die Folge ist eine ausgeprägte Fettleibigkeit bereits in der Kindheit. In der Regel gelingt es den Patienten nicht, durch vermehrte Bewegung und reduzierte Kalorienaufnahme, das Körpergewicht längerfristig zu stabilisieren. Darüber hinaus ziehen die Patienten häufig keinen Nutzen aus einer Adipositaschirurgie. Umso wichtiger ist der medikamentöse Behandlungsansatz für die Betroffenen.

Bereits vor zwei Jahren hatte Dr. Peter Kühnen die zentrale Rolle der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) für den Energiehaushalt des Organismus und die Regulierung des Körpergewichts aufgezeigt. Im Gehirn führt normalerweise die Bindung des sogenannten „Sättigungshormons“ Leptin an den LEPR über mehrere Schritte zur Produktion des Melanozyten-stimulierendes Hormons (MSH). Diese Bindung löst dann das eigentliche Sättigungssignal in den Zellen aus. Ist der Rezeptor LEPR jedoch defekt, wird die Signalkaskade der Sättigung unterbrochen und ein ungestilltes Hungergefühl begünstigt das Entstehen einer Adipositas. Ein für die Studie zur Behandlung eingesetztes Peptid bindet im Gehirn der Patienten an MC4R und löst das Sättigungssignal wieder aus. Dadurch konnte eine  deutliche Gewichtsreduktion der behandelten Patienten mit LEPR-Gendefekt beobachtet werden.

Dr. Kühnen: „Wir haben außerdem untersucht, weshalb das eingesetzte Peptid so wirksam ist und im Vergleich zu anderen Präparaten mit einem ähnlichen Wirkprinzip zu keinen schweren Nebenwirkungen führte. Hier konnten wir zeigen, dass ein besonderer Signalweg des MC4R aktiviert wird, der eine wichtige und bisher unterschätzte Rolle spielt.“ Im Rahmen der kommenden Untersuchungen will das Team von Dr. Kühnen ermitteln, ob es weitere Patienten gibt, die von dem Wirkstoff profitieren können: „Denkbar ist, dass es Patientengruppen mit einer Funktionsstörung in diesem Signalweg gibt, die für eine derartige Therapie in Frage kommen.“

Lesestoff:

Clément K, et al., MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency, Nature Medicine (2018), doi:10.1038/s41591-018-0015-9. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0015-9

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